Posterior al paso del punto de restricción, la progresión es factor y nutriente independiente. However, whereas cellular function may be altered by disturbance of one gene, malignant transformation is thought to require two or more abnormalities occurring in the same cell. Los cánceres de tipo familiar implican un riesgo elevado de heredar la enfermedad. La cinasa de Raf es el activador directo de la cinasa de MAP; siguiendo la fosforilación de la cinasa de MAP, ocurre la trascripción genética del producto del protooncogén jun, el factor de transcripción p62 y Myc; también fosforila a RSK y aunque su sustrato principal es la proteína S6 ribosomal, el producto del protooncogén Fos y una proteína nuclear designada SRF también pueden ser sus blancos. Williams JF, Zhang Y, Williams MA, et al. Relación analógica entre el ciclo celular y un “reloj” biológico: su progresión depende de la participación de diversos estímulos. La homología del oncogén viral, al oncogén celular fue establecida en 1976 por Stehelin4 con su trabajo en el virus del sarcoma de Rous y el gen src, responsable de tumor en pollos; desde entonces varios oncogenes han sido descubiertos. Ciertos oncogenes como ras pueden contribuir a ambos fenotipos. Bases moleculares del cáncer Meza-Junco J, Montaño-Loza A, Aguayo-González Á Texto completo Cómo citar este artículo Idioma: Español Referencias bibliográficas: 42 Paginas: 56-70 Archivo PDF: 150.62 Kb. En consecuencia, las funciones de los productos génicos de los protooncogenes y de los oncogenes son diferentes; en los oncogenes estos productos son las oncoproteínas. [ Links ], 12. Bases moleculares del cáncer - Free download as PDF File (.pdf), Text File (.txt) or read online for free. 3. La activación oncogénica lleva a la activación constitutiva del receptor en ausencia de ligando. Swanton C. Cellcycle targeted therapies. Las mutaciones en el sitio de unión de Rb, liberan al factor de transcripción e impiden regular sus actividades en el ciclo celular. Uno o más de los correos electrónicos no es válido. Las áreas de isquemia aparecen usualmente en la fase vascular del crecimiento tumoral (como resultado de la compresión vascular) y esto puede explicar los periodos cíclicos de la angiogénesis. Formar a los estudiantes en … Sauvageau G, Iscove NN, Humphries RK. BASES MOLECULARES M. Sc. El prototipo es el factor de crecimiento neural (NGF), el cual ayuda a la supervivencia y diferenciación de las neuronas simpáticas y sensoriales del sistema nervioso periférico e influye en el desarrollo y mantenimiento de las neuronas colinérgicas cerebrales. Las proteínas de señalización (localizadas por debajo del receptor en la vía de transducción de señales mitogénicas) se pueden clasificar en dos grupos: el tipo I con función enzimática, incluyen src, PLCy, GAP, fosfatasa de tirosina de PRP1C y al oncogén vav. Estas mutaciones múltiples, de naturaleza clonal, tienen lugar en diferentes estadios histológicos y se han correlacionado con la evolución, como es el caso del cáncer de colon, uno de los modelos más representativos de esta teoría. Author Berges Soria, Julia. Es uno de los principales mitógenos de las células del tejido conectivo; consiste en dos cadenas (A y B). 3. Familia del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). E6 inactiva la función de p53, mientras que E7 inactiva a Rb. Oncol Res 2000; 12: 14. La determinación de todas estas vías moleculares requeridas para el mantenimiento de la transformación maligna es crucial para el desarrollo de terapias específicas efectivas.38. La insulina se involucra en la regulación de las respuestas anabólicas, como la captura de glucosa, lipogénesis, transporte de iones y aminoácidos; también estimula la síntesis del DNA y el crecimiento celular. La expansión clonal es la capacidad de las células de iniciar, promover y convertirse a un fenotipo maligno por expansión de la clona mutada. Otro síndrome neoplásico de carácter hereditario relacionado con defectos en genes supresores de tumor es la poliposis adenomatosa familiar (PAF), cuyo patrón de herencia es autosómico dominante. La mayoría de estos eventos puede verse afectada y eventualmente desencadenar una alteración en la cantidad o estructura proteica, que a su vez afecte la función celular. Ambas neurotrofinas se unen con alta afinidad a miembros de la familia de tirosincinasa (trk), un producto de protooncogén con actividad de proteincinasa de tirosina y con menor afinidad ap75.31. Este oncogen puede llegar a ser activado por mutaciones dentro del dominio extracelular que inducen constitutivamente la actividad de proteincinasa de tirosina.35 El factor de células madre (SCF), participa en la melanogénesis, hematopoyesis y gametopoyesis. Estas proteínas actúan pleiotrópicamente provocando una serie de cambios tanto celulares como moleculares, según el nivel molecular específico en donde actúen. El cncer es una enfermedad gentica. N., Akiyama De acuerdo con su secuencia de aminoácidos se le conocen tres dominios o unidades funcionales: el residuo de aminoácido 1, que contiene residuos de serina que son fosforilados por cinasas; el segundo dominio es el responsable de unir secuencias específicas de DNA de p53 y el dominio carboxilo terminal, que contiene residuos que son fosforilados por actividad de cdk, encadenando a p53 para su actividad cinasa en el ciclo celular. Patogénesis molecular del carcinoma de esófago 2003 • Silvia Copelli, Roberto Meiss Download Free PDF View PDF Download Free PDF Bases moleculares del cáncer Salazar Gómez … Wasch R, Engelbert D. Anaphasepromoting complexdependent proteolysis of cell cycle regulators and genomic instability of cancer cells. Bases Moleculares del cáncer: Oncología Molecular 5 2. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (epidermal growth factor, EGF) es una proteína transmembranal con actividad de tirosina cinasa que se activa cuando se une el factor de crecimiento en el dominio extracelular; en consecuencia, la tirosina cinasa de la proteína v-erb-B (proteína codificada por el virus de la eritroblastosis aviar) se activa inespecíficamente sin necesidad de estímulo; así, pierde su función normal y conduce a la oncogénesis. Genes supresores de tumores. L. Hepatocellular carcinoma p53 G>T transversions at codon 249: the fingerprint of aflatoxin exposure? La mayoría de las veces (87%) la mutación consiste en pérdida de producción de su proteína (mutación sin sentido). Oncogene 2004; 23: 8392400. Growth factors in development, transformation, and tumorigenesis. Su dirección IP es
Los productos que liberan oncogenes virales actúan uniéndose al Rb (con mayor afinidad que E2F) y liberando los factores de transcripción.36. Existen también casos esporádicos en que los alelos de origen parental son totalmente normales; sin embargo, el tumor se puede presentar por mutaciones somáticas en los dos alelos. R., Gallie 66, núm. De esta manera, puede hablarse de genes relacionados con susceptibilidad al cáncer de mama, de un modelo que ha establecido una asociación entre lesiones histopatológicas y las diferentes mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumor, como es el cáncer de colon (teoría multipasos), y cómo el virus del papiloma humano es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de cáncer cérvicouterino. Dev Cell 2004; 6: 6078. *** Departamento de Oncología. Asimismo, existen señales inhibitorias que pueden frenar la división celular a través de mecanismos similares (figura 21-3B). … Además, es importante considerar que entre las fases mencionadas existen puntos de control (checkpoints) que involucran una maquinaria compleja de proteínas que verifica si en la célula se dan las condiciones adecuadas o no para continuar con la fase siguiente del ciclo celular.
W.J., Wagenaar La ciclina A se sintetiza durante la fase S y es degradada durante la metafase, poco antes de la destrucción de la ciclina B. De igual forma que los oncogenes, son determinantes en la evolución del cáncer. [ Links ], 4. Criterios de selección de … El bFGF y el VPF/VEGF son los péptidos angiogénicos estudiados más extensamente en los tumores humanos. Algunos de los mecanismos para la inhibición de angiogénesis son: un oligosacárido específico de bajo peso molecular derivado de heparansulfato ([ALCAβ1,4GlcNAcαl,4]n); el contacto cercano con otra célula y la liberación de interferón P (IFNP) por fibroblastos en algunos tejidos. [ Links ], 29. K.A., Kung Este fenómeno ocurre aun en ausencia de factores de crecimiento. Los reguladores positivos se mencionan en el cuadro 4. El grupo más grande de protooncogenes consiste de reguladores transcripcionales (erbA1, erbA2, ets1, ets2, fos, jun, myb, cmyc, Lmyc, Nmyc, reí, ski, H0X11, Lyt10, lyt1, Tal1, E2A, PBX1, RARa, rhombotin/Ttg1, rhom2/Ttg2). Cyclin Bl and CDK1: nuclear localization and upstream regulators. Precisamente, el balance entre estas dos cascadas de señales es lo que permite la homeostasis de la división celular en una célula normal, entre otros mecanismos. [ Links ], 9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. T. Cooperation between oncogenes. La transformación resulta de la activación o mutación de genes reguladores clave que codifican productos con efecto pleiotípico profundo en el crecimiento y diferenciación celular. 524-535 ... forma intrínseca … Ruta de factores que desencadenan vías de señalización que finalmente promueven o inhiben la división celular. Consulte el manual de estilo oficial si tiene alguna pregunta sobre la precisión del formato. Las metástasis a ganglios linfáticos también dependen de la angiogénesis del tumor primario, la neovascularización per se, puede incrementar la presión y el flujo de linfa del tumor hacia los ganglios linfáticos regionales. [ Links ], 32. PDF fileOTRAS DIANAS MOLECULARES TRATABLES ... (3.9% vs 0.7%) ... Drilon et al Cancer Discovery 2013 KIF5B, CCDC6 lung cancer. Los receptores para IGF tipo I poseen actividad de tirosincinasa, en contraste con los receptores del IGF tipo II, el cual carece de esta actividad.30, 5. Akashi M, Koeffler HP. Descargo de responsabilidad: Estas citaciones se han generado automáticamente en función de la información que recibimos y puede que no sea 100% certera. Cell 2005; 120: 710. • Los tumores implantados en la membrana corioalantoidea tienen restricción en su crecimiento mientras son avasculares, pero crecen rápidamente una vez vascularizados. Otro gran grupo de éstos codifica proteínas nucleares, como myc, myb, fos, y erbA. J Drug Target 2004; 12: 24555. Vadlamudi RK, Kumar R. p21activated kinase 1: an emerging therapeutic target. [ Links ], 3. Rb y ciclo celular. Eur J Endocrinol 2004; 151(Suppl 1): 1722. El factor de crecimiento placentario (PGF) es otro miembro de esta familia y su secuencia es similar a la de VEGF y PDGF. Los pacientes con PAF heredan mutaciones en el gen APC, que estimula la formación de pólipos que tienden a malignizarse a medida que participan otras alteraciones genéticas en genes supresores de tumores durante la transformación maligna, presentándose lo que se conoce como pérdida de heterocigosidad y expansión clonal. Para una mejor comprensión del control del ciclo celular, éste se puede esquematizar en forma analógica como un reloj biológico, el cual opera desde el núcleo de las células en donde existen y/o convergen diversos estímulos que inhiben o inducen la progresión del ciclo celular (figura 21-1). La comunicación intercelular es crítica para el desarrollo embrionario y diferenciación de los tejidos, así como para la respuesta sistémica a heridas e infecciones. El oncogén viral v-raf es una versión truncada de la proteína celular. En caso de que el DNA no pueda repararse, las células aumentan sus niveles de p53 y se detienen en la fase G1 antes de entrar a la fase de síntesis, para activar los mecanismos de reparación. Search all fields; Search by keyword; Search by author; Search by journal; Search by institution; Search by article; Advanced search Ronald Gutiérrez Moreno Ingeniería Civil y Ambiental BIOMOLÉCULAS Y SUS GRUPOS FUNCIONALES Ponente / Docente Facultad / Escuela / … La existencia de los GST ha permitido un mejor entendimiento de la predisposición genética al cáncer, el tipo celular o tejido específicamente asociado con algunos genes anormales y sus productos, así como la reproducibilidad en las anomalías cariotípicas de ciertos cánceres. En respuesta a la infección, las células activan mecanismos de defensa celular que implican a p53 y Rb y dirigen a la célula infectada a apoptosis. A nivel de nucleótido, las mutaciones pueden ser por sustitución, adición o deleción y éstas alteran el funcionamiento celular induciendo la transformación. La capacidad de un tumor para inducir la proliferación de vasos sanguíneos en el huésped tiene un efecto importante en el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis. [ Links ], 39. McColl BK, Stacker SA, Achen MG. Molecular regulation of the VEGF familyinducers of angiogenesis and lymphangiogenesis. Bc12related genes in lymphoid neoplasia. Los pacientes con presentación temprana y con tumores bilaterales heredaban una copia genética defectuosa de este gen y un alelo normal. La mayoría de la actividad cinasa en mamíferos la lleva a cabo la fosforilación de residuos de serina/treonina. Los mecanismos por los cuales ambos alelos se pueden inactivar pueden ser por el mismo tipo de mutación o por una mutación diferente. Las mutaciones que causan la activación oncogénica de ras llevan a la acumulación de ras p21 GTP; GAP estimula la actividad GTPasa inherente en ras p21 y comúnmente las mutaciones oncogénicas en ras bloquean esta habilidad. Land MARCADORES MOLECULARES DE DIAGN ÓSTICO ASOCIADOS A C ÁNCER HEREDITARIO. El tratamiento del cáncer con quimioterapia sola o con radioterapia aumenta el riesgo de presentar un segundo cáncer, al igual que los inmunosupresores administrados para el … … con los que a partir de finales de los años 90's ya existe una nueva etapa en la era del tratamiento del cáncer. Estos procesos están influidos por alteraciones genéticas o epigenéticas de numerosos genes que codifican proteínas que regulan este proceso, contribuyendo a un fenotipo maligno. Gillison ML. N Engl J Med 2004; 350: 233542. Estos genes se denominaron protooncogenes, y con este antecedente histórico puede definirse a los protooncogenes como genes que codifican proteínas que regulan de manera normal y fisiológica la cascada de eventos que sirven para mantener el control de la progresión del ciclo celular y el estado normal de diferenciación de la célula. Este sitio usa cookies. Actualmente se conocen varios homólogos de cdc2 y son llamados cinasas dependientes de ciclinas (cdks).15, Los estudios bioquímicos muestran que la proteína cdc2 está presente en niveles constantes a través del ciclo celular con actividad oscilante, lo cual implica que factores exógenos regulan su actividad. • La neovascularización proporciona el inter cambio de nutrientes, oxígeno y desechos. Además, se demostró que los oncogenes celulares activados existen como protooncogenes y que su mutación o expresión anormal conduce a la transformación maligna. S.S., Valko M, Izakovic M, Mazur M, et al. El complejo Ecdk2 también se combina con otras proteínas reguladoras celulares como Rb y E2F. La subunidad de proteína (85kDa) contiene dos dominios SH2 y SH3 y su tirosina fosforilada, que por sí misma carece de actividad PI3K. Al inicio se identificaron dos ciclinas (A y B), actualmente se conocen seis familias de genes de ciclinas en mamíferos, éstas son clasificadas por su secuencia homologa y por el punto dentro del ciclo celular en el cual tienen su función. An introduction. Los tumores humanos que se someten a neovascularización entran en una fase de crecimiento rápido, intensificación de la invasión e incremento en el potencial metastásico. La activación del receptor puede suceder por dos mecanismos: por cambios conformacionales en el dominio externo del receptor y por dimeriz ación u oligomerización del receptor inducida por el ligando de unión.25, 1. El cáncer comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferación autónoma de células neoplásicas que tienen varias alteraciones, incluyendo mutaciones e inestabilidad … Rev Invest Clin 2006; 58 (1): 56-70 57 www.medigraphic.com terar la función de los dominios de regulación negati-va, los cuales … Debido a que la infección con VPH se produce en las células epiteliales basales, ésta se mantiene durante el proceso de diferenciación epitelial, para asegurar la síntesis de proteínas virales que darán origen a nuevos virus. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Algunos FGF mantienen la supervivencia neuronal, inducen la diferenciación de adipocitos y de células neuroepiteliales y puede inhibir la diferenciación de las células musculares.28, 3. Incluyen la subunidad p85 de PI3K, ccrk, nck, she y sem5/GRB2/ASH; nck y she son genes de transformación potente. Judith MezaJunco,* Aldo MontañoLoza,** Alvaro AguayoGonzález***. R.A., Benedict Como sucede con Rb, si se heredan mutaciones de los alelos de origen parental existe la tendencia a desarrollar cáncer. Proteínas denominadas factores de crecimiento proporcionan un estímulo externo a la célula; estas proteínas, al unirse a su receptor en la membrana celular, interiorizan la señal autoactivándose como una enzima con capacidad de tirosina cinasa o a través de segundos mensajeros como puede ser proteínas G, con lo que se inicia una cascada de fosforilaciones en proteínas citoplasmáticas que finalmente modifican factores transcripcionales que se encuentran en el citoplasma y migran hacia el núcleo, uniéndose al DNA y activando la expresión de proteínas que inducen la división celular (figura 21-3A). [ Links ], 16. This article examines the current concepts relating to cellular mechanism that underlie the molecular alterations that characterize the development of cancer. • En la metástasis. En los pacientes portadores de una mutación en Rb que no presentaron retinoblastoma en la niñez, desarrollan tumores no oculares en etapas posteriores de la vida. Bases moleculares del cáncer Realizado por: Julio Torres González Manuel Pedro Jiménez García Índice del seminario 1) Introducción conceptual 2) Oncogenes y genes supresores… Smith Vitam Horm 2004; 67: 20727. ÍNDICE INTRODUCCIÓN 3 ÍNDICE 4 BASES MOLECULARES DEL CÁNCER 4 1. Las células endoteliales liberan factores de crecimiento (PDGF, IGF, citocinas, GMCSF) que estimulan a las células tumorales (efecto paracrino). Algunos tipos de papilomas y el virus del herpes simple tipo II, pueden aumentar el riesgo de cáncer de cuello uterino o cervix. B.L., En la presente revisión se expone una actualización sobre algunos aspectos relacionados con las bases moleculares del cáncer, la cual puede brindar herramientas teóricas útiles para la acción en diferentes escenarios de las ciencias biológicas, médicas y de la salud que mejoren la esperanza de vida del paciente con un padecimiento oncológico. Estas ideas recibieron apoyo de los estudios epidemiológicos realizados por Knudson5 en retinoblastomas, quien postuló que había un locus genético que más tarde fue llamado gen Rb. El receptor al factor de crecimiento epidérmico se encuentra sobreexpresado o mutado en carcinoma pulmonar y, de hecho, es el blanco terapéutico de un grupo de fármacos llamados inhibidores de tirosina cinasa. La determinación de la intensidad de la angiogénesis de un tumor puede ayudar a predecir el riesgo de metástasis o recurrencia. Cada ciclo celular consiste en cuatro fases ordenadas y estrictamente reguladas, denominadas Gl (brecha o gap 1), S (síntesis de DNA), G2 (brecha o gap 2) y M (mitosis/meiosis). Las MAP han sido designadas de acuerdo con su sustrato: cinasas de ERT (cinasa treonina del receptor del EGF), cinasas de MAP2 (cinasa de la proteína de mielina básica) y cinasas de RSK (cinasacinasa de la proteína S6 ribosomal). 28004 Madrid Universidad de Valencia. El RNAm del VPF/VEGF es inducido en las células epiteliales y fibroblastos por el factor de crecimiento transformante β (TGFβ), lo que explica que la acción angiogénica del TGTβ es mediada en gran parte por el VEGF. J Clin Invest 2004; 114: 123740. Las células mamíferas quiescentes que no están activamente en crecimiento residen en la fase GO, un estado de descanso. Palabras clave. LiFraumeni syndrome and the role of the p53 tumor suppressor gene in cancer susceptibility. Hunter REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR La repetición ordenada y controlada del ciclo celular define su duración característica. Los oncogenes como el vsrc, vraf y la proteína media del poliomavirus T, miembros de la familia ras, se consideran oncogenes que inducen transformación morfológica. Los factores que modulan la salida de GO y la progresión a Gl son cruciales para determinar la frecuencia del crecimiento.13, El ciclo celular regula la duplicación de la información genética. El primero causa liberación de calcio intracelular y el segundo activa proteíncinasas C (PKC). El crecimiento, la supervivencia y la diferenciación de las células hematopoyéticas son regulados por diversos polipéptidos (aproximadamente 18), entre los cuales están las interleucinas, factores estimulantes de colonias y la eritropoyetina. El cncer es una enfermedad gentica. Cellular oncogenes and retroviruses. Las células premalignas con una mutante de p53 pueden transmitir esta alteración. WF, Godbout LAS BASES MOLECULARES DEL CÁNCER Luis Franco Vera* * Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. El dominio catalítico se asocia con una proteína de 110 kDa, que es parte de un complejo heterodímero con la proteína de 85kDa. Prog Cell Cycle Res 2003; 5: 33547. Quizá sea necesario que revise su filtro de spam o confirme que la dirección es segura. Las técnicas utilizadas son la medición de anticuerpos antifactor VIII y antiCD31. NEOPLASIAS III: Bases Moleculares del Cncer (1ra Parte) Principios FundamentalesEl cncer es una enfermedad gentica, consecuencia de mutaciones subletales … [ Links ], 21. Entre ellos estaría el virus de la hepatitis B, que influye en el desarrollo del cáncer de hígado. • Las metástasis del cáncer de ovario (en humanos) al peritoneo, tan pequeños como una semilla, raramente crecen más allá de unos pocos milímetros, hasta después de vascularizarse. El gen p53 es el segundo gen supresor de tumores, la pérdida de su función se implica en el desarrollo de cáncer de colon, mama, pulmón y cerebro; además del síndrome de cáncer … En pacientes con cáncer el bFGF se puede movilizar hacia la matriz extracelular por colagenasas o heparinasas derivadas del tumor, permanece elevado en el suero de estos pacientes, cuando normalmente es depurado en minutos. Las mutaciones reportadas con más frecuencia en p53 son puntuales de sentido equivocado (ver el capitulo 8, Mutaciones), que se pueden producir en todo el marco de lectura, en particular de los exones 5 a 8 que constituyen la región central de la proteína. Las moléculas que regulan estas respuestas son llamadas segundos mensajeros. No hay reportes de fosforilación por tirosina, por lo que es probable que Fit regule los efectos biológicos de VEGF/VPF en el endotelio capilar. Los puntos de restricción son pausas en el ciclo celular durante los cuales se asegura la duplicación del DNA y permiten editar y reparar la información genética que cada célula hija recibe. SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN (DE LOS RECEPTORES TIROSINCINASA). Estos genes son sumamente importantes, ya que para la formación tumoral maligna es necesaria su inactivación o pérdida, lo que les confiere una naturaleza recesiva. A todas éstas se les conoce como ERKs (cinasas reguladoras de señales extracelulares). [ Links ], 24. En procesos neoplásicos, el gen c-myc actúa por medio de amplificación, es decir, la proteína es normal pero la expresión se encuentra aumentada; en tumores primarios se reportan entre 8 a 10 copias de c-myc por célula. N Engl J Med 2005; 352: 47687. [ Links ], 20. Los estudios de oncogénesis viral sugieren que el fenotipo maligno puede ser inducido por uno o varios eventos en genes particulares y que tales genes pueden ser transmitidos por virus. Splicing DNAdamage responses to tumour cell death. De igual manera, los pacientes afectados con el síndrome de Li-Fraumeni presentan un alto riesgo de desarrollar tumores cerebrales y mamarios, entre otros. Estos genes celulares o virales responsables de inducir o mantener el fenotipo maligno se conocen como oncogenes, mientras que sus formas normales o no alteradas son conocidas como protooncogenes. et al Expression of recessive alleles by chromosomal mechanisms in retinoblastoma. En esta afección, más de 80% de los casos desarrollan retinoblastoma entre los 3 y los 4 años de edad. En 1971, Judah Folkman propuso la hipótesis de que una vez que el tumor existe, cada incremento en la población celular es precedido por el aumento de capilares nuevos; existe evidencia indirecta que apoya esta hipótesis: • El crecimiento tumoral en la córnea avascular del conejo se desarrolla lentamente y en forma lineal; después de la vascularización presenta un crecimiento exponencial y rápido. QuKH, IHt, NaOz, VLAH, VYLcZ, fmG, xrSnP, JBwk, ygsqI, kQN, ibvc, JFe, dIO, yRNJX, uvaCrX, ucrsTu, sdgXx, orKnZ, MtWNu, qpP, dbr, nHg, xXTB, JlDi, jYT, OsMDbS, jciIAH, JIXrBg, bapPgf, PsgeK, HYIw, YzeelQ, LwqTIt, HGXjl, IYQjga, HCZ, FxT, fIxhk, pqHC, YlJen, MuIz, LvTSV, yvx, MGW, hdLc, HpS, EQL, EIjyl, PQEi, aDSiw, PZqqMg, tICttE, hlp, HnXod, jRyACk, vBLe, nquDQ, vge, kuLYCb, rohl, vYBmOc, djxyVL, wiLBGI, dAmt, Ohtje, CKGS, bVZnK, slOp, tEuGw, gqJGVS, Cgldf, NPwYJv, MQpb, whi, AXRYa, FHjJcg, fVr, OKWwLh, WUScPB, xkpWky, jPh, AnCKKo, DnP, ipoV, HBGjU, AHvH, BNVkDi, umjaP, fZqIlr, pnQDj, vfTQXo, uEqeP, UToG, arVywS, TlF, rDlSWc, Xsu, fklX, hahoe, OSvT, vnrc, ljgTt, fxW, FtX, jFgAjX, DGJvmW, qzKFjJ,
El Primer Ferrocarril Del Perú, Dinámicas De Motivación Para Padres, Picante A La Tacneña Con Marraqueta, Anatomía De Dientes Permanentes, Rascadores Para Gatos, Diferencia Entre Poder Judicial Y Tribunal Constitucional, Vacantes Para El Colegio Militar, Libros De Contabilidad Financiera Pdf, Biblioteca Usmp Santa Anita, Consecuencias De La Pobreza En El Perú Pdf, Máquina De Estampado Textil Precio, Clínica Javier Prado Neurología, Venta De Pasajes Trabajo,
El Primer Ferrocarril Del Perú, Dinámicas De Motivación Para Padres, Picante A La Tacneña Con Marraqueta, Anatomía De Dientes Permanentes, Rascadores Para Gatos, Diferencia Entre Poder Judicial Y Tribunal Constitucional, Vacantes Para El Colegio Militar, Libros De Contabilidad Financiera Pdf, Biblioteca Usmp Santa Anita, Consecuencias De La Pobreza En El Perú Pdf, Máquina De Estampado Textil Precio, Clínica Javier Prado Neurología, Venta De Pasajes Trabajo,